中国科学院院士邵峰以“免疫学与生命健康”为题，聚焦原创基础科学发现催生和发展肿瘤免疫治疗，阐述了深入理解炎症和免疫反应机制对开发新型免疫治疗和改善人们健康的重要性，详细介绍了细胞焦亡的科学概念、分子机制，以及细胞焦亡在肿瘤免疫中的潜在应用和展望。以下为发言内容节选。

「天然免疫和获得性免疫」

人体免疫系统分为天然免疫和获得性免疫系统两部分。获得性免疫系统主要包括体液免疫和细胞免疫，通过注射疫苗刺激B细胞产生中和抗体就叫体液免疫；还有一类T细胞通过受体的特异性识别，会杀死被感染的细胞和其他需要被清除的物质，这就叫细胞免疫。无论是抗体还是T细胞都有记忆性和抗原特异性，依赖抗原呈递作用。

然而，在获得性免疫系统发挥作用之前，人类机体内还有一套非常高效的免疫系统，在学术界被称为天然免疫或固有免疫（innate immunity），当人体发生感染或出现异常时，天然免疫系统可以在第一时间发现问题并产生炎症反应（比如被感染之后人体会发烧），在控制住病原的同时去活化获得性免疫系统。这是一个快速、局部的反应，没有记忆性也没有特异性。在天然免疫研究领域，核心问题就是找到识别各种分子（包括外来分子或者自身产生的异常分子）的天然免疫受体，这被认为是研究的最高点。

从两百年前牛痘疫苗问世起，免疫学家们问得最多的就是机体如何识别和应对“非我”的东西？如果我们被细菌、真菌或病毒感染了，机体应该如何应对？研究发现，免疫系统不仅会针对病原微生物做出反应，理论上也会针对自身异常情况或称稳态失衡而产生免疫反应，比如体内产生肿瘤，或DNA从细胞核跑到细胞外面去——我们把这些异常情况称为“异我”，机体也会对此出现免疫反应。

研究天然免疫系统与研究其他生物学过程相似，要掌握最重要的两个节点：一是它如何启动，去进行识别和感知；二是启动后经过一系列细胞生物学事件，发生了什么、让机体产生了什么，导致了什么结果？在天然免疫研究中，鉴定受体免疫分子是核心工作。

免疫学科还有两个重要特点：一是免疫系统负责应对感染、应对稳态失衡，它对人们的生命健康至关重要；二是免疫学作为生物学中的一个基础学科，距离新药研发和治疗策略研发往往只有一步之隔，非常接近转化。免疫学的研究与疾病和药物研发息息相关。据统计，2022年全球销售前20%的药物中有10种药物直接作用于免疫系统，有8种药物属于抗体药物，是来自免疫学研究的一种药物形式，其中有2种非常出名的肿瘤免疫药物年销售额将近300亿美元，一个叫K药，一个叫O药。美国前总统卡特在2015年确诊恶性程度最高的肿瘤——黑色素瘤时首次使用了PD-1抗体，经4个月治愈后一直活到现在，这2种药都是针对PD-1分子产生的抗体，历史性地实现了癌症的治愈，开启了肿瘤免疫治疗的全新时代。

「重新定义细胞焦亡」

我们实验室最早关心的问题就是天然免疫，研究天然免疫系统是如何识别、应对进入人体细胞里的病原细菌如沙门氏菌、痢疾杆菌、结核杆菌等。天然免疫系统怎么识别它们？识别之后又做了什么？

2011年，有2位科学家因发现了第一个识别病原细菌的天然免疫受体——Toll样受体而获得诺贝尔生理或医学奖。Toll样受体可以识别细胞膜上的细菌产物，而我们团队更关心的是如何识别细胞质里的病原菌。我们发现病原菌钻入细胞后，细胞会变红并发生裂解性死亡，这就是细胞焦亡，也是现在我们团队的研究领域。

2015年，我们团队通过基因编辑技术找出了执行细胞焦亡的最关键分子——GSDMD蛋白（Gasdermin D），这是一种细胞膜打孔蛋白，在天然免疫活化之后，GSDMD蛋白就开始在细胞膜上打孔，让这个细胞在发生细胞焦亡的同时向外传递信号，让整个免疫系统都感知到这里有异常状况发生，细胞膜出现孔洞后渗透压发生变化，最终细胞胀大、破裂，这种炎症性细胞死亡的现象就是细胞焦亡。这个科学发现表明细胞焦亡是一种广泛发生的现象，能够刺激机体炎症反应和活化免疫系统，与很多疾病都密切相关。

打孔蛋白（GSDMD）的发现，应该是用基因编辑技术CRISPR-Cas9 发现的具有重要功能的第一个基因。从细菌到哺乳动物体内，GSDMD蛋白都广泛存在，因此成为了炎症免疫研究的全新方向。这项研究在国际上引起了极大关注，我们这项工作被《自然》杂志评为“本世纪前20年最重要的20个免疫学发现之一”；整个药物研发工业界也对GSDMD蛋白家族非常关注，因为很多疾病都跟炎症相关。有大量研究表明，细胞焦亡是直接导致或促进很多炎症相关疾病的发生的原因，甚至包括代谢病、心血管疾病、糖尿病等。

我们认为，哪怕只有10%的肿瘤细胞发生了细胞焦亡，也足以触发非常强烈的抗肿瘤免疫反应，而且和免疫检查点也有一个协同效应，那些对于PD-1不响应的肿瘤，在细胞焦亡发生之后有可能会响应PD-1，也就是说，我们认为细胞焦亡可以把所谓的“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而放大肿瘤免疫反应，重新调控免疫微环境。

「用细胞焦亡治疗肿瘤」

肿瘤本质上是机体自身细胞突然不受控制地疯狂生长，这时机体就发生了异常。面对这些细胞，理论上我们的免疫系统会发现并应对，因此即便我们的身体每天都有零星的癌细胞产生也无需过于担心，强大的免疫系统会保护我们。事实上，在肿瘤发展前期，刚开始产生的一些癌细胞都会被免疫系统干掉，但随着人体的衰老，免疫系统功能也会逐渐下降，此时最初癌化的细胞就有可能逃脱免疫系统“追杀”，直到最后变成很大的肿瘤、成为癌症，这也是肿瘤发生率随年龄增长呈指数上升趋势的原因。

那么，细胞焦亡能够激活机体免疫的这一特性，是否可以在抗肿瘤方面发挥作用？我们团队与北京大学刘志博教授合作，尝试着把小打孔蛋白准确地送入肿瘤细胞进行“定点爆破”。刘志博教授通过化学生物学方法使打孔蛋白的释放做到可控，且可以选择在肿瘤细胞内部释放。

值得一提的是，癌细胞如果以凋亡方式死掉，除了死亡本身不会产生其他任何效应；癌细胞如果以焦亡的方式被杀死，就会进一步产生免疫正反馈，从而更有利于清除肿瘤。如果有小分子能够把GSDMD蛋白活化，它就有可能成为肿瘤免疫治疗药物，换句话说，GSDMD蛋白家族成为了潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物。

我们团队从2007年开始做炎症小体细胞焦亡研究，到现在已有十几年的时间，在这个领域积累了大量的基础科学发现。2021年，我们团队成立了炎明生物（Pyrotech，取自“焦亡”的英文Pyroptosis）公司，希望把我们在这个领域的科学发现转化成为切实对人类有帮助的药物，通过药物研发工业界的努力来找到相关的抑制剂、激动剂，为炎症疾病和肿瘤治疗提供新的可能性。目前，针对Gasdermin 家族蛋白开发抑制细胞焦亡的全新药物分子项目已取得突破性进展。

（本文未经报告人审核）